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技术能力

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  1. 技术能力
  2. DNA编码化合物库兼容反应开发

DNA编码化合物库兼容反应开发

DNA编码化合物库技术(DELT)最重要的优势在于能够以低成本、高效率的方式对巨量化合物进行筛选。因而,库分子的结构多样性是DNA编码化合物库的关键性质之一。DNA编码化合物库是按照裂分-混合的方式对大量砌块化合物(building block, BB)按照组合化学的方式在水相体系中进行合成组装。因此,砌块化合物的多样性和DNA兼容反应的是类药库分子多样性的基础 (Shi, Y.; Wu, Y. R.; Yu, J. Q.; Zhang, W. N.; Zhang, C. L. RSC Adv., 2021, 11, 2359-2376)。近些年,成都先导在DNA编码化合物库合成技术的拓展方面取得了积极进展,已建成数百个用于DNA编码化合物库合成的反应工具包。


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  • DNA相容的成键化学开发

成键化学,一直以来是药物化学的核心内容之一。然而,由于受DNA稳定性和溶解性的限制,许多化学反应难以应用于DEL的合成,即DNA兼容性问题。成都先导成功开发出数百个DNA可兼容的成键化学反应,如C-C键、C-N键、C-O键、C-S键的构建。

近些年来,鉴于温和的反应条件、广泛的底物范围等优点,可见光氧化还原催化反应已成为有机合成化学中不可或缺的手段。借助可见光氧化还原催化,成都先导的研发团队实现了DNA相容的C-H活化、烯烃加成、交叉偶联等多种成键方式,并发表于多个知名期刊 (Kölmel, D. K.; Ratnayake, A. S.; Flanagan, M. E.; Tsai, M-H.; Duan, C.; Song, C. Org. Lett. 2020, 22, 2908–2913)


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  • DNA相容的官能团转化

DNA相容的官能团转化能够极大的丰富多官能团取代底物的类型,扩充底物结构的多样性和降低砌块的成本。目前,成都先导已经建立起多种官能团相互转化的反应集合,通过有限的商业可得砌块化合物,经官能团转化反应拓展得到众多商业有限可得化合物,实现更为广泛的化学转化类型。

 

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  • On-DNA核心结构的构建

在过去的十年里,成都先导在DNA相容的核心骨架结构的构建中取得非常大的进展,如C3-烷基化吲哚 (Cai, P. W.; Yang, G. Y.; Zhao, L. Z.; Wan, J. Q.; Li, J.; Liu, G. S. Org. Lett. 2019, 21, 6633–6637)、2-胺基苯并咪唑(Su, L. Q.; Feng, J.; Peng, T.; Wan, J. Q.; Fan, J.; Li, J.; O’Connell, J.; Lancia, D. R.; Franklin, G. S.; Liu, G. S. Org. Lett. 2020, 22, 1290–1294)、吲唑酮 (Yao, Y. P.; Deng, Z. F.; Feng, J.; Zhu, W. W.; Li, J.; Wan, J. Q.; Liu, G. S. Org. Lett. 2020, 22, 16, 6277–6282)、多取代嘧啶 (Wu, R. F.; Gao, S.; Du, T.; Cai, K. L.; Cheng, X. M.; Fan, J.; Feng, J.; Shaginian, A.; Li, J.; Wan, J. Q.; Liu, G. S. Chem Asian J. 2020, 15, 1–6) 等药物化学特征结构。


  • DEL合成化学的展望

目前,新一代的DNA编码化合物技术正在逐步发展,如OBOC、RASS (reverse adsorption to solid support)等,进一步扩大DNA编码化合物库的应用场景。DNA编码化合物库技术在新颖先导化合物的发现方面已经展现出非常大的应用潜力和前景,未来在新分子类型的产生以及产生模式上有相当广阔的发展空间。



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